Giảm cholesterol dẫn đến giảm tử vong?

Từ ngày nghiên cứu Framingham ra đời đến nay, nói đến cholesterol ai cũng sợ. Người ta có lí do khoa học để nghĩ rằng tăng cholesterol có liên quan đến tăng nguy cơ tử vong. Suy luận từ quan sát (hay suy nghĩ) đó, can thiệp giảm cholesterol sẽ giảm tử vong? Không hẳn như thế. Bằng chứng từ nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy mối liên hệ giữa cholesterol và tử vong phức tạp hơn những gì người ta nghĩ quá đơn giản. Điển hình cho tình trạng này là nghiên cứu mà tôi điểm trong bài dưới đây. Cholesterol được xem là “kẻ thù số 1” của bệnh tim, nhưng dữ liệu về mối liên hệ giữa cholesterol và bệnh tim vẫn còn tranh cãi. Viện Y tế Mĩ (NIH) mới ra thông cáo báo chí quyết định ngưng một công trình nghiên cứu quan trọng tốn 32 triệu USD [1]. Kết quả nghiên cứu này một lần nữa đặt nghi vấn về mối liên hệ nhân quả giữa cholesterol và bệnh tim mạch. Một trăm năm về trước đã có bằng chứng về mối liên hệ giữa xơ vữa động mạch và cholesterol. Năm 1910, hai nhà khoa học tên Windaus và Aschoff phát hiện những bệnh nhân xơ vữa động mạch thường tích tụ những chất hữu cơ mà sau này chúng ta biết là cholesterol, và phát hiện này được xác định vào năm 1926 qua một nghiên cứu của bác sĩ Schonheimer. Nhưng mãi đến thập niên 1970 của thế kỉ 20, y học mới có phương tiện đo lường nồng độ cholesterol trong máu và thực hiện nhiều nghiên cứu qui mô về mối liên hệ giữa cholesterol và bệnh tim mạch. Cho đến nay, sau 100 năm nghiên cứu, mối liên hệ này vẫn còn là một dấu hỏi. Trong khi có nhiều người khẳng định đó là mối liên hệ nhân quả, nhưng cũng có rất nhiều người trình bày bằng chứng cho thấy quan điểm đó không đúng. Cholesterol tốt và cholestero xấu Để hiểu vấn đề, có lẽ chúng ta cần phải trước hết biết về cholesterol. Cholesterol là một trong những chất béo trong máu, và rất cần thiết cho sự sống. Cơ thể chúng ta sử dụng cholesterol để sản xuất tế bào, vitamin D, và vài hormone sinh dục như estrogen và testosterone (cần thiết cho sự tăng trưởng của xương). Không có cholesterol, cơ thể không thể “vận hành” được. Mặc dù hầu hết mô trong cơ thể đều có khả năng sản xuất cholesterol, nhưng gan là “hãng” sản xuất chủ yếu. Khoảng 80% cholesterol trong cơ thể được gan sản xuất (khoảng 800-1500 mg mỗi ngày) và phần còn lại là từ thực phẩm chúng ta ăn uống hàng ngày. Các thức ăn “đồ lòng” như gan heo có hàm lượng cholesterol đặc biệt cao, nhưng thực vật thì có ít, hay thậm chí không có cholesterol. Nhưng điều này không có nghĩa là ăn nhiều thức ăn chứa nhiều mỡ là tự động tăng cholesterol trong máu (như nhiều người lầm tưởng); trong thực tế, phần lớn chúng ta chỉ có khả năng hấp thu không quá 300-500 mg cholesterol từ thức ăn mỗi ngày. Nhưng cholesterol chỉ là một danh từ chung, vì trong thực tế có hai loại cholesterol chính: HDL và LDL. Thật vậy, gan không chỉ sản xuất cholesterol, nhưng còn sản xuất ra hai “phân tử vận tải” có tên viết tắt là LDL và HDL. Hai phân tử vận tải này nối kết với cholesterol. Nếu không có hai phân tử này, cholesterol sẽ không thể di chuyển trong máu. LDL có chức năng vận chuyển cholesterol từ các mô trong cơ thể ra đường máu và sẽ được sử dụng cho việc sản xuất tế bào và hormone. Nhưng một điều không tốt là LDL cholesterol có xu hướng tích tụ và làm hẹp mạch máu, tăng nguy cơ bệnh tim mạch và đột quị. Ngược lại, HDL vận chuyển cholesterol từ các mô đến gan, và giúp vận chuyển LDL ra khỏi mạch máu. Vì thế, HDL được xem là “cholesterol tốt”, còn LDL cholesterol được xem “cholesterol xấu”. Trên lí thuyết, nồng độ cholesterol lí tưởng là khoảng 200 mg trên 100 mL máu (tức khoảng 5.2 mmol/L). Nồng độ cholesterol cao hơn 240 được xem là có “nguy cơ cao”. Ngoài ra, LDL cholesterol cao hơn 160 mg/dl cũng được xem là có “nguy cơ cao”. HDL cholesterol cao hơn 60 mg/dl được xem là lí tưởng, nhưng thấp hơn 40 mg/dl được xem là tăng nguy cơ bệnh tim mạch. Ngoài ra, bởi vì HDL cholesterol được xem là “tốt” cho sức khỏe, nên cách lượng giá nguy cơ thường dựa vào tỉ số tổng hàm lượng cholesterol trên HDL cholesterol (viết tắt TC/HDL). Một người Âu Mĩ trung bình có tỉ số TC/HDL khoảng 5. Nếu một cá nhân có tỉ số TC/HDL lên 9 thì cá nhân có nguy cơ mắc bệnh tim mạch cao gấp 2 lần so với trung bình. Chẳng hạn như cholesterol của một người là 180 mg/dl máu, và HDL là 20 mg/dl, thì tỉ số TC/HDL là 180/20 = 9, và cá nhân này được xem là có nguy cơ mắc bệnh tim mạch cao. Dựa vào những tiêu chuẩn trên, khoảng 40% người Âu Mĩ được xem là có nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch. Kết hợp điều trị có hiệu quả ? Nguy cơ lúc nào cũng là một cơ hội. Cơ hội cho nghiên cứu và … kinh doanh. Bệnh tim mạch (bao gồm những bệnh phổ biến như xơ vữa động mạch, động mạch vành, nhồi máu cơ tim, thiếu máu cục bộ, đột quị, v.v.) vẫn là những bệnh cướp đi nhiều mạng sống nhất. Có thể nói không ngoa rằng bệnh tim mạch, chứ không phải ung thư, mới chính là nguyên nhân gây tử vong cho nhiều người nhất trong cộng đồng. Con số 40% người có nguy cơ cao cũng có nghĩa là thị trường thuốc rất lớn. Trong vòng 50 năm qua, đã có nhiều phát triển đáng kể trong hành trình giảm nguy cơ bệnh tim mạch bằng thuốc. Những thuốc này được bào chế dựa vào cơ chế của mối liên hệ giữa cholesterol và xơ vữa động mạch, và cũng có những thành công khá ấn tượng. Một trong những nhóm thuốc quan trọng là statins. Các chuyên gia kĩ nghệ dược ước tính rằng thị trường statins trên thế giới trị giá khoảng 25 tỉ USD (tính theo thời giá năm 2006). Với trị giá này, statins là thuốc số 1 trên thế giới hiện nay. Các thuốc trong nhóm statins có cơ chế chính là làm giảm LDL cholesterol trong máu và qua đó hi vọng giảm nguy cơ tử vong từ bệnh tim mạch. Nhưng statins còn có thể có tác động tích cực đến nguy cơ gãy xương [2]. Đã có 28 công trình nghiên cứu lâm sàng về statins và bệnh tim mạch, và kết quả có thể tóm lược như sau: statins giảm nguy cơ tử vong từ bệnh tim mạch khoảng 20%, giảm nguy cơ đột quị khoảng 8%. Hiệu quả của statins thường rõ ràng hơn ở những bệnh nhân có nguy cơ cao. Statins, như đề cập trên, chủ yếu giảm LDL cholesterol và giúp gan tăng khả năng đào thải LDL ra khỏi cơ thể. Nhưng statins vẫn chưa hoàn hảo, vì chỉ giảm nguy cơ tử vong khoảng 20%; do đó, các nhà nghiên cứu vẫn còn đi tìm một liệu pháp tốt hơn. Một trong những liệu pháp đó là niacin. Niacin thật ra là vitamin B3 (cũng có khi biết đến như là nicotinic acid) từng được sử dụng trong nhiều năm để tăng HDL cholesterol (và có khi giảm LDL). Cơ thể chúng ta sử dụng niacin để chuyển hóa carbohydrates thành năng lượng. Niacin còn giúp duy trì hệ thống thần kinh, tiêu hóa, da, tóc, và mắt. Chính vì thế mà niacin thường thấy trong các viên thuốc đa vitamin được bày bán trên thị trường. Nói chung niacin là một liệu pháp đơn giản những có tiềm năng giúp giảm nguy cơ bệnh tim mạch. Câu hỏi đặt ra là: nếu phối hợp statins với niacin có làm giảm thêm nguy cơ tử vong vì bệnh tim mạch? Đây là một câu hỏi đơn giản nhưng hoàn toàn hợp lí. Hợp lí là vì nếu statins làm giảm cholesterol xấu (LDL) và niacin có chức năng tăng cholesterol tốt (HDL), thì kết hợp hai loại thuốc này có thể giúp cho nhiều bệnh nhân hơn là dùng chỉ một thuốc. Để có câu trả lời đó, các nhà nghiên cứu Mĩ thực hiện một nghiên cứu lâm sàng với hơn 3000 bệnh nhân có tên là AIM-HIGH. Những bệnh nhân này là những người có nguy cơ mắc bệnh tim mạch cao, tức là những bệnh nhân từng có tiền sử bệnh tim mạch, có nồng độ HDL thấp, và nồng độ triglyceride tăng cao. Họ được chia làm hai nhóm tương đương nhau: một nhóm chỉ uống statin, và một nhóm uống statin và niacin. Công trình nghiên cứu qui mô này được chính Viện Y tế Mĩ (National Institutes of Health – NIH) tài trợ 32 triệu USD. Công trình nghiên cứu khởi đầu vào năm 2006 và dự kiến sẽ kết thúc vào năm 2012. Nhưng tuần vừa qua (ngày 26/5), NIH đột ngột quyết định ngưng công trình nghiên cứu [2]. Quyết định này tuy đột ngột, nhưng thật ra đã được phân tích cẩn thận. Sau 32 tháng theo dõi, các nhà nghiên cứu thấy bệnh nhân uống niacin và statin có tăng HDL cholesterol và giảm triglycerides so với bệnh nhân chỉ uống statin. Nhưng những biến cố lâm sàng (như đột quị, xơ vữa động mạch, nhồi máu cơ tim) thì không khác nhau giữa hai nhóm. Thật ra, số liệu trình bày trong hội nghị còn cho thấy bệnh nhân uống statin và niacin có tăng nguy cơ đột quị so với bệnh nhân chỉ dùng statin! Dựa vào những cân nhắc lợi và hại và vấn đề pháp lí, NIH quyết định ngưng công trình nghiên cứu trước thời hạn. Quyết định này làm sốc nhiều chuyên gia tim mạch trên thế giới, vì qua cơ chế cholesterol – bệnh tim mạch, họ nghĩ kết hợp điều trị ắt phải có lợi ích nhiều hơn là một liệu pháp đơn thuần. Nhưng sự thật vẫn là sự thật: kết hợp điều trị statin + niacin không tốt hơn chỉ statin. Cholesterol và bệnh tim mạch: nhân quả? Kết quả trên của AIM-HIGH có thể diễn giải nhiều cách khác nhau. Cách diễn giải đơn giản nhất là kết hợp hai thuốc niacin và statin không có hiệu quả hay đem lại lợi ích so với chỉ statin. Cách diễn giải thứ hai là niacin không đem lại hiệu quả lâm sàng so với chỉ uống một thuốc statin. Dĩ nhiên, kết quả trên đây chưa phải là bằng chứng cho rằng niacin không có hiệu quả giảm nguy cơ bệnh tim mạch. Nhưng quan trọng hơn có lẽ là cách diễn giải thứ ba: giảm cholesterol có thể chẳng liên quan gì đến giảm nguy cơ tử vong vì bệnh tim mạch. Và, nếu giải thích này đúng thì có lẽ statins ảnh hưởng đến nguy cơ bệnh tim mạch qua cơ chế không dính dáng gì đến cholesterol, và giả thuyết về mối liên hệ giữa cholesterol và bệnh tim mạch không phải là mối liên hệ nhân quả. Cơ chế bệnh tim mạch dưới cái nhìn của giới y khoa tương đối … đơn giản. Đơn giản một phần là vai trò của cholesterol. Chẳng hạn như tờ rơi của Tổ chức Stroke Foundation (Úc) viết một câu khẳng định (tạm dịch): Giảm cholesterol, giảm nguy cơ độ quị của bạn (Lower cholesterol, lower your risk of stroke). Thật ra, mối liên hệ giữa giảm cholesterol và giảm nguy cơ bệnh tim mạch cũng là một niềm tin của nhiều người. Tuy nhiên, kết quả nghiên cứu mới nhất và nhiều nghiên cứu trong vòng 50 năm qua không phù hợp với phát biểu mang tính khẳng định này. Cholesterol qua báo chí và sự tiếp tay của một số người trong y giới được xem là “Kẻ thù số 1” của sức khỏe. Nhưng thật ra cholesterol không “xấu” như thế. Cơ thể chúng ta cần cholesterol. Nồng độ cholesterol quá thấp (dưới 150 mg/dl) hay quá cao (trên 250 mg/dl) đều có hại cho sức khỏe của tim mạch. Vấn đề là tìm một ngưỡng giá trị có thể xem là “an toàn”. Dữ liệu thực tế của công trình nghiên cứu MRFIT [3] cho thấy nồng độ cholesterol trong khoảng 180 đến 200 mg/dl có lẽ là nồng độ tối ưu nhất. Nhưng đó là dữ liệu ở người Âu Mĩ, chưa hẳn áp dụng cho người Việt Nam, nơi có nhiều đàn ông hút thuốc lá. Hút thuốc lá là yếu tố nguy cơ quan trọng của bệnh tim mạch. Thật vậy, khoảng 80% ca bệnh tim mạch là do 3 yếu tố: hút thuốc lá, cao huyết áp, và cao/thấp cholesterol [4]. Do đó, chỉ kiểm soát cholesterol vẫn chưa đủ để giảm nguy cơ bệnh tim. Chúng ta cần nhiều, thậm chí rất nhiều, nghiên cứu ở người Việt Nam để có thể đi đến một phát biểu khoa học hơn. Tham khảo: [1] NIH stops clinical trial on combination cholesterol treatment http://www.nih.gov/news/health/may2011/nhlbi-26.htm [2] Nguyen ND, Wang CY, Eisman JA, Nguyen TV. On the association between statin and fracture: a Bayesian consideration. Bone 2007 Apr;40(4):813-20. [3] Iso H, et al. Serum cholesterol levels and six-year mortality from stroke in 350,977 men screened for the multiple risk factor intervention trial. N Engl J Med. 1989 Apr 6;320(14):904-10. [4] Jonathan R Emberson, Richard W Morris, Mary Walker. Re-assessing the contribution of serum total cholesterol, blood pressure and cigarette smoking to the aetiology of coronary heart disease: impact of regression dilution bias. Eur Heart J 2003;24:1719-1726.